En 1906, luego de la muerte sorpresiva de Juan M. de Vedia, accedió al cargo Amador Lucero, con quien comienza la verdadera transformación de la institución. Se procede a realizar un inventario completo del fondo bibliográfico y a catalogar todo el material existente. Según sus propias palabras "Arreglarla, inventariarla y catalogarla no es sino poner al día la tarea incesante, tendiente al propósito esencial de que, en un momento dado, con la fecha del último asiento de los numerosos registros, sea posible constatar el resumen de cada uno y la puntual correspondencia de los números, que en todo están relacionados (...) Nada hay que sea más sencillo; pero nada más difícil, durante los cuarenta años transcurridos, desde la fundación de la Biblioteca". En este proceso, se destacó Juan Tumburus, quién colaboró en la reorganización para lograr que la Biblioteca alcanzara sus objetivos.

En 1914, ante la muerte de Amador Lucero fue elegido en forma interina José Censi, quien anteriormente estaba encargado del archivo y de la revisión de las planillas de inventario.

Al año siguiente, llega al cargo de director el escritor argentino Leopoldo Lugones. En su gestión se adquirieron verdaderas joyas bibliográficas, como la "Historia verdadera de la conquista de la Nueva España" de Bernal Díaz del Castillo y la "Enciclopedie ou Dictionnaire raissonné des sciences, des arts et des métiers" dirigida por M. Diderot y M. D´Alembert, publicado en París en 1751. Uno de sus mayores esfuerzos del periodo estuvo dedicado a la creación de una biblioteca destinada a los niños, que atendió en su primer año 3.500 consultas, la cuál dio origen a la Sección Infantil. En este período se inauguró la Sala Colmo con los fondos de la biblioteca privada del Dr. Alfredo Colmo, quién había estudiado durante su carrera de abogacía en la Biblioteca Nacional de Maestros.